Fecha de publicación: -- Fuente: Delegación CSIC Valencia Lugar: Actualidad Estudiará a gran escala cómo las mutaciones genéticas afectan a la estabilidad de las proteínas y dan lugar a enfermedades raras, que afectan a más de 400 millones de personas en el mundo
Antoni Beltran, investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en el Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV), ha obtenido una de las prestigiosas Starting Grant del Consejo Europeo de Investigación (ERC, por sus siglas en inglés) para estudiar el origen de las enfermedades raras. El proyecto rareDMS que lidera el científico del CSIC estudiará a gran escala cómo las mutaciones genéticas pueden desestabilizar las proteínas humanas y cómo este proceso contribuye a generar estas enfermedades. El objetivo es crear un atlas de estas mutaciones abierto y gratuito que ayude a predecir, junto con herramientas de inteligencia artificial, el papel de las proteínas en el desarrollo de enfermedad, así como su posible respuesta a fármacos. El proyecto está financiado con 1,5 millones de euros.
El genoma humano funciona como el manual de instrucciones necesario para fabricar las proteínas que hacen funcionar las células. Sin embargo, cuando una mutación altera esas instrucciones, algunas proteínas pueden plegarse de forma incorrecta y volverse inestables. Al detectar esta anomalía, los sistemas de control de la célula deciden eliminarlas, contribuyendo directamente al desarrollo de numerosas enfermedades genéticas.
Para entender este proceso, el proyecto rareDMS utilizará una tecnología que permite medir en el laboratorio el efecto de cientos de miles de mutaciones a la vez, en lugar de analizarlas individualmente. Una vez recopilados estos datos, el equipo investigador construirá una serie de mapas o atlas que permitirán conocer, para cientos de proteínas humanas, qué mutaciones afectan a su estabilidad y cuáles no.
Interpretar las variantes para avanzar en las enfermedades raras
Las enfermedades raras son poco frecuentes a nivel individual, pero en conjunto afectan a más de 400 millones de personas en todo el mundo y alrededor del 80% tienen origen genético. A medida que la secuenciación del genoma se incorpora a la práctica clínica, aparecen también numerosas variantes genéticas cuyo efecto todavía se desconoce. “En muchos casos, no es posible determinar si son inofensivas o si están relacionadas con la enfermedad, lo que deja a pacientes y familias en una situación de incertidumbre diagnóstica”, explica Antoni Beltran.
Los atlas generados por rareDMS servirán como referencia para interpretar estas variantes y conocer mejor cuáles afectan a la estabilidad de las proteínas. El proyecto también permitirá estudiar qué enfermedades están relacionadas con problemas en el plegamiento de proteínas. “Las enfermedades raras son poco frecuentes por separado, pero juntas afectan a cientos de millones de personas. En lugar de abordarlas una a una, proponemos un marco común para atacar su origen molecular de forma colectiva”, asegura Beltran.
Datos abiertos para mejorar la interpretación de las mutaciones
Uno de los principales resultados de rareDMS será la creación de atlas de referencia abiertos y gratuitos que tanto investigadores como profesionales clínicos podrán consultar para interpretar variantes genéticas. Estos datos obtenidos servirán también para mejorar modelos de inteligencia artificial capaces de predecir, a partir de la secuencia de una proteína, cómo puede afectar una mutación a su estabilidad dentro de la célula.
El proyecto estudiará además qué mutaciones podrían responder a fármacos capaces de estabilizar las proteínas, un conocimiento que podría sentar las bases para el desarrollo de tratamientos dirigidos en el futuro. Más allá de los resultados obtenidos durante el proyecto, rareDMS busca que los atlas puedan seguir utilizándose como referencia por la comunidad clínica y científica.
“Todos los datos que generemos serán abiertos y gratuitos. Queremos que se conviertan en un recurso duradero, tanto para los médicos que interpretan variantes como para quienes desarrollan herramientas para predecirlas”, señala Beltran.
De la levadura a las células humanas
rareDMS da continuidad al trabajo que Beltran desarrolló durante su etapa postdoctoral en el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, en el laboratorio de Ben Lehner. Durante este periodo lideró un estudio el que se generó el mayor conjunto de datos experimentales hasta la fecha sobre el efecto de mutaciones en proteínas humanas. En total, se midieron más de 500.000 mutaciones en más de 500 fragmentos de proteínas. El trabajo, publicado en la revista Nature, mostró que aproximadamente la mitad de las mutaciones causantes de enfermedad estudiadas actúan desestabilizando las proteínas. 
Aquel estudio, sin embargo, abarcaba alrededor del 1% de las proteínas humanas y se realizó en levadura, utilizando fragmentos de proteína. Con rareDMS, el equipo ampliará el número de proteínas estudiadas, trabajará con proteínas completas de mayor tamaño y trasladará estos experimentos a células humanas, un entorno mucho más próximo al contexto en el que estas alteraciones se producen en los pacientes. 
Beltran destaca también la importancia de la ayuda para afrontar esta nueva etapa del proyecto: “contar con el apoyo del Consejo Europeo de Investigación nos permite asumir un proyecto ambicioso y de alto riesgo que sería difícil abordar de otra forma. Es una oportunidad para consolidar mi grupo y llevar esta línea de investigación tan lejos como podamos”.
Cuatro proyectos para el CSIC
Otros tres proyectos del CSIC han resultados seleccionados en la última convocatoria de las prestigiosas ayudas Starting Grant del ERC, dirigidas al personal investigador con entre 2 y 7 años de experiencia y dotadas con hasta 1,5 millones de euros por un período de 5 años. El CSIC se convierte, así, por segundo año consecutivo, en el organismo español que más talento joven con líneas de investigación innovadoras y de alto impacto acoge en esta convocatoria.
Las otras iniciativas del CSIC buscarán estudiar el funcionamiento interno de un material híbrido, que le permitirá diseñar una nueva generación de vidrios a la carta con múltiples usos industriales (Celia Castillo, ICMM); utilizar miles de universos simulados para combinar mediciones complementarias que den respuesta a preguntas todavía no resueltas en cosmología (Marcos Gatti, ICE); y desarrollar nuevas formas de utilizar la computación cuántica para estudiar sistemas formados por fermiones, las partículas que constituyen la materia que nos rodea (Daniel González-Cuadra, IFT).

















Antoni Beltran, en el Instituto de Biomedicina de Valencia. / Dani Zafra (IBV-CSIC)





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